Историческим центром города вязьмичи считают высокий левый берег реки — Соборный холм, украшенный на протяжении жизни многих поколений центральным храмом города — Троицким собором. На территории древнего городища (ХI—ХIII вв.) во второй половине XVII века был возведен каменный храм. Вот как об этом пишет историк прошлого века И. П. Виноградов: «Соборная гора и есть „верхний малый город“ на ней было 3 деревянные башни. В главной крепости, между двумя огромными башнями положено было основание новому каменному собору». Первое же упоминание о стоявшем на этом месте деревянном храме во имя Святителя Николая относится к 1015 году и связано с «Житием Преподобного Аркадия Вяземского и Новоторжского».

По сохранившимся преданиям уже в конце X — начале XI века на Соборном холме был храм в честь святителя Николая. Весь период существования Вяземского удельного княжества c 1239 по 1403 гг. он был соборным. В 1406 году в храме погребен благоверный князь Симеон Вяземский, злодейски убитый в Торжке вместе со своей супругой благоверной княгиней Иулианией, князем Юрием Смоленским. В соборном храме в 1495 году молилась невеста великого князя Литовского Александра, дочь великого князя Московского Иоанна III — Елена. По взятии Смоленска в 1514 году в соборном храме слушал благодарственный молебен великий князь Василий III Иоаннович. В 1565 году царь Иоанн IV Васильевич оставил в храме синодик с именами казненных при его правлении людей.

По распоряжению Бориса Годунова в 1597—1598 годах обветшавший Никольский собор разобран и на его месте поставлен новый, к которому пристроены Сергиевский, Трехсвятский и Рождественский приделы. В 1610 году соборный храм разорен польскими отрядами под предводительством гетмана Жолкевского. В 1612 году в соборе зачитано воззвание Сергиевой лавры и направлено ополчение к Москве. По повелению царя Михаила Феодоровича в 1635 году собор отстроен заново и, в честь заключения под Вязьмой Поляновского мира в день Святой Троицы, переосвящен из Никольского в Троицкий.

Царь Алексей Михайлович и Патриарх Никон посещали собор во время пребывания царского семейства в Вязьме в 1654 году. В память об этом знаменательном событии на средства царя Алексея Михайловича и поставлен каменный собор в 1674—1676 годах. С 1681 года по указу царя Феодора Алексеевича при соборном храме учреждена кафедра епископов Вяземских. В XVII—XVIII веках около собора стоял дом митрополита Крутицкого (Сарского и Подонского).

В 1765 году купцами братьями Калашниковыми в собор принесен из Москвы список Иверской иконы Божией Матери, особо почитаемой вязьмичами. В 1771 году в России свирепствовала чума, проникнув из Москвы почти во все города России, она чудесным образом не коснулась Вязьмы. Спасение города от смертоносной болезни подвигло жителей города, в память этого события устроить при соборном храме придел во имя Иверской иконы Божией матери. В 1773 году он был построен на средства купца Авксентия Космича Фатова. С этого времени для Вяземского собора начался новый период расцвета.

Во время Отечественной войны 1812 года соборный храм сожжен и частично разрушен. Французы устроили в уцелевшей части соляной склад. Когда неприятель был изгнан, соборный храм стоял без Богослужения еще несколько лет. На средства выделенные Священным Синодом собор был восстановлен в 1813—1815 годах. В 1836 году из кирпича рухнувшей из-за ветхости колокольни поставлена каменная часовня у Смоленского моста, просуществовавшая до 1930-х годов. В 1847—1849 годах на средства купца Петра Гавриловича Сабельникова Иверский придел перестроен и с северной стороны устроен небольшой придел в честь благоверных князей Бориса и Глеба (в настоящее время не существует). Каменная четырехъярусная колокольня построена в 1850 году. После обследований, проведенных в 1896 году архитектором Гунстом и инженерами Морозовым и Ястребовым, проведены работы по укреплению фундамента храма. Собору принадлежала каменная Фроловская часовня стоявшая у моста через реку Вязьму.

В 1918 году постановлением Святейшего Патриарха и Священного Синода учреждено Вяземское викариатство.

В 1922 году из собора были изъяты серебряные ризы с икон, утварь, жемчуг с митры епископа Вяземского. В 1922 году на колокольне оставалось 9 колоколов. Собор закрыт в 1929 году. Вся богатая утварь, дары Российских государей, древние книги и иконы «экспроприированы» новой властью и в основном исчезли бесследно.
Богослужение в соборе было возобновлено в конце 1941 года и с тех пор не прерывалось. В 1974—1977 и 1982—2000 годах проводились реставрационные работы по фундаментам, на фасадах и в интерьере храма.

В Иверском приделе хранится древний резной образ святителя Николая «Никола Можайский», отреставрированный в начале 1990-х годов тверскими мастерами.

В 1993 г., 3 мая собор посетил Патриарх Московский и всея Руси Алексий II.

Ежегодно собор посещает митрополит Смоленский и Калининградский Кирилл. Иверский придел собора освящен Его Высокопреосвященством в 1993 году. Троицкий престол освящен 23 ноября 1997 года епископом Балтийским Пантелеимоном, бывшим викарием Смоленской епархии. Никольский придел освящен митрополитом Кириллом 2 мая 2000 года. Юбилейные торжества приуроченные к 2000-летию Рождества Христова прошли в соборе 18 июня 2000 года, в день Святой Троицы.

На заседании Священного Синода Русской Православной Церкви, которое состоялось 20 апреля 2005 года под председательством Святейшего Патриарха Московского и всея Руси Алексия II было принято решение ввести в Смоленской и Калининградской епархии должность викарного епископа с титулом Вяземского.